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          一文帶你全面了解ADC,抗癌先鋒未來可期!

          來源:技術文章    更新時間::2023-10-20    瀏覽:509次


          每年2月4日是世界癌癥日,據世衛組織的數據顯示,僅在2020年全球確診的癌癥患者數量達到1930萬,因癌癥死亡的人數增加到1000萬。


          這是多么龐大且令人心痛的數字!癌癥給個人及其家庭帶來了沉重的身心負擔。如何高效抗擊癌癥,降低死亡率,給予癌癥患者高質量的生存體驗,一直是醫藥科研界孜孜不倦追求的目標。


          在抗擊癌癥的征程中,抗癌先鋒ADC像一顆冉冉升起的新星閃耀在癌癥領域,吸引著科研人的目光,給癌癥患者施以生命的力量與希望!




          作者 | 第九棵橡樹



            一、ADC的前生今世


          早在100年前,德國化學家Paul Ehrlich便提出靶向遞送的設想。歷史車輪緩緩向前,到20世紀80年代,第一項抗體偶聯藥物(antibody drug conjugate,ADC)臨床試驗開展,第一個ADC藥物于2000年被FDA批準。


          抗癌先鋒ADC并非浪得虛名,談到它,便不能避開XDC。XDC由靶向分子、連接體、細胞毒性藥物組成,其并非指的是某種單一的藥物,而是更廣泛的生物偶聯藥物,科研人員們通過不斷研究探索除化學藥以外的有效載荷、連接子、抗體(或其他種類載體)及偶聯方法,進而開發出更多潛在生物偶聯藥物組合的可能。


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           圖1:作者自制


          XDC與具有大面積殺傷力的傳統化療方法相比,"靶向分子+偶聯藥物"模式(XDC)能更精準地識別腫瘤細胞,用最少的藥物達到最大的療效。XDC的優勢在于識別腫瘤細胞內吞后釋放,或直接在腫瘤微環境(TME)中釋放藥物,通過誘導微管抑制、DNA損傷引起細胞凋亡,與此同時通過旁觀者效應殺死周圍腫瘤細胞,可謂是一箭雙雕。


          作為XDC偶聯藥物的典型代表---抗體偶聯藥物(antibody drug conjugate,ADC),近些年來高速發展,與其他偶聯藥物呈百花齊放的態勢。ADC通常由抗體通過鏈接體與毒素小分子偶聯而成,同時具備抗體的高靶向性和小分子藥物的高活性,有效降低傳統化療的全身毒性,提高治療窗口,提高整體療效以及患者耐受。使之作為一種新興的靶向治療手段,在腫瘤治療領域展現出了優秀的療效和潛力,抗癌藥物研發領域里熱度不減。


            二、ADC的抗癌力量不容小覷




          ADC屬于大分子靶向藥物,目前主要用于治療各種腫瘤。ADC的三個結構各司其職,協同作用對抗癌細胞,抗體部分負責將ADC藥物分子精準運送至靶細胞表面,鏈接體負責在靶細胞內或表面釋放毒素小分子,而高活性的細胞毒素小分子則高效地殺傷腫瘤細胞,足以見其威力驚人。


          上世紀90年代開始,藥物研發和生物科技公司加大投入ADC藥物的開發,自此各路藥物如雨后春筍般涌現在癌癥研究領域,短短20多年間已有14款藥物問世。例如第一個獲批的藥物---Mylotarg®是 CD33 靶向的 ADC 用于治療急性髓系白血病 (acute myeloid leukemia,AML)。日本第一三共公司開發的 HER2 靶向的ADC 藥物 Enhertu®在 2019 年獲批上市,其針對HER2高表達的腫瘤患者和HER2低表達晚期乳腺癌患者均有明顯療效。


          2022年,美國ASCO大會上公布的DS-8201在治療HER2低表達的不可切除或轉移性乳腺癌患者的III期臨床試驗結果顯示,與傳統化療方法相比,癌癥患者疾病進展或死亡風險降低了50%。


          在此期間,默沙東抓住藥物發展風口,先后從國內企業引進9個ADC藥物項目,總金額超116億美元。2023年初,三星生物也宣布加入競爭賽道,計劃打造素有“超級工廠"之稱的第四工廠,其主要擴展領域便是ADC。


          圖片

             圖2:來源文獻


          ADC在國外發展風生水起,在國內同樣不甘落后。


          如圖所示,2023年7月31日,榮昌生物制藥(煙臺)股份有限公司(688331.SH/09995.HK)宣布其自研的新型雙特異性抗體RC148獲批臨床。


          藥明康德作為千億醫藥龍頭,分拆旗下生物偶聯藥服務公司藥明合聯在港交所主板上市,目前進入ADC銷售業績爆發期。2023年前5個月的時間,共有10家國內企業達成14項ADC對外授權交易,金額合計220億美元,其中8家來自于藥明合聯客戶。足以見ADC在癌癥研究領域是香餑餑般的存在!


            三、萬物皆可聯,從ADC到XDC未來可期


          然而,凡事有利有弊,盡管ADC的抗癌作用巨大,但其局限性也是不容忽視的。ADC最大的問題可能在于靶向藥物和毒素藥物的副作用疊加,在靶目標釋放化療藥物后,其對靶器官的毒副反應和損害是客觀存在的。


          目前限制ADC效力的一個重要因素是其分子尺寸太大,使之不容易穿透毛細血管以及腫瘤基質等屏障到達腫瘤細胞,從而阻礙了其在實體瘤治療方面的效果。為解決上述局限,研究者們嘗試了抗體片段或納米抗體等形式用以縮小ADC尺寸。


          此外,由于有效載荷是發揮 ADC 抗腫瘤有效性的重要組成部分,為提高療效,研究者們試圖改變載荷,例如通過在抗體上偶聯兩種不同的細胞毒小分子,以應對腫瘤組織中癌細胞的高度異質性和耐藥性。


          瑕不掩瑜,ADC作為一種遞送系統,經過改造與創新,除卻癌癥研究領域,日后必將用于更加廣泛的領域,如中樞神經疾病、遺傳疾病和感染性疾病等領域,真正地發揮其威力。


          而此間,ADC正在逐步過渡到XDC,其已成為一種將藥物通過偶聯技術和載體相結合從而產生療效的新機制,即“萬物皆可聯"。


          例如XDC之一的RDC在藥物結構上與ADC類似,利用抗體或小分子介導的靶向定位作用將放射性同位素精準定位至靶位置,避免全身暴露的潛在危害。與ADC不同的是,RDC載荷變為放射性同位素。這也是XDC的精髓所在,短期取自ADC,長期則發揚到各類藥物,更精準、更高效、更高的研發壁壘是XDC特征所在!


          參考文獻

          1.Pr?bska N, Ciura K, Chor??ewska A, Zakrzewska M, Otlewski J, Opaliński ?. M*lent protein-drug conjugates - An emerging strategy for the upgraded precision and efficiency of drug delivery to cancer cells. Biotechnol Adv. 2023 Jul 13:108213.  

          2.劉文超,李鴻峰,胡朝紅.抗體偶聯藥物的技術現狀和展望[J].生物化學與生物物理進展,2023,50(05):1167-1189.DOI:10.16476/j.pibb.2023.0141.


          潤度生物

          工欲善其事必先利其器,高效實用的實驗儀器和試劑耗材對于獲取穩定實驗結果有著至關重要的作用,正確的選擇決定了ADC藥物開發的成敗。


          上海潤度生物公司Radobio作為細胞培養設備及耗材研發生產的專業供應商,與國內ADC藥物開發的龍頭公司以及數百家藥企公司,已經達到深度科研合作,共同為ADC藥物的研發與授權保駕護航。在ADC賽道面臨的機遇與挑戰中,上海潤度生物公司Radobio正在全面開花,與各大科研院所與公司一同奔赴美好未來。




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             Herocell C1 二氧化碳振蕩培養箱

          • 7寸LCD觸摸控制面板

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          以上圖片來源Radobio客戶展示




          相信未來XDC在醫療研究領域必定大有可為,與ADC一樣百花齊放,讓我們拭目以待!


          搞科研、開發ADC藥物是一門相當有壁壘的技術活,開發ADC藥物時細胞培養、抗體純化、毒理性檢測等各個環節需要多多總結經驗,才能收獲理想結果!



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